Lek ratujący życie chorych na Covid-19. Obiecujące wyniki badań

Lek na reumatoidalne zapalenie stawów zmniejsza 3-krotnie ryzyko śmierci chorych na COVID-19. Do takich wniosków doszedł zespół badawczy, pod kierownictwem prof. Roberta Flisiaka, prezesa Polskiego Towarzystwa Epidemiologów i Lekarzy Chorób Zakaźnych. W wywiadzie udzielonym Kurierowi Podlaskiemu naukowiec opowiada o szczegółach badania.

    - W badaniu SARSTer uczestniczyli pacjenci, którzy zgodnie z przyjętą siedmiopunktową skalą otrzymali 4 lub więcej punktów, czyli ci wymagający hospitalizacji. Znajdujący się w ciężkim lub bardzo ciężkim stadium rozwoju choroby.

    - Tak, ale głównym wyznacznikiem była saturacja [poziom obecności tlenu we krwi, przypis red.] poniżej 90%. W tej grupie jest największe zagrożenie życia, zwłaszcza w drugim tygodniu choroby. Wzrasta wtedy poziom interleukiny-6. Jeżeli trafimy na ten moment i podamy pacjentowi tocilizumab, ryzyko jego śmierci spada trzykrotnie, w niektórych przypadkach nawet pięciokrotnie. W naszym badaniu wypracowaliśmy optymalne kryteria uzasadniające podanie leku. Ważne, aby był to moment, kiedy pacjent znajduje się w obserwacji szpitalnej. W kilku wcześniejszych badaniach pojawiały się sugestie nt. pozytywnego skutku podawania tocilizumabu pacjentom. Problem w tym, że w tamtych badaniach nie analizowano parametrów, który mogą przepowiadać skuteczność leczenia. Już w lipcu ubiegłego roku w Polsce opublikowaliśmy wstępne wyniki badań, które wskazywały na przydatność tocilizumabu, ale była to bardzo mała grupa chorych. Dopiero później pojawiły się inne badania przeprowadzane na dużych grupach, ale nie były precyzyjne. Po prostu części pacjentów chorych na COVID-19 podawano tocilizumab, innym nie. Wyniki takich badań nie zawsze potwierdzały skuteczność jego działania. Nasze badania wyróżnia to, że udało się wskazać grupę chorych którzy najbardziej mogą skorzystać z tej terapii.

    - Przyjęli Państwo, za kryterium poprawy stanu klinicznego po zastosowanym leczeniu zmniejszenie punktacji w tzw. skali porządkowej o dwa punkty. Czy to może świadczyć o wyzdrowieniu?   

    - Ta skala została ustalona na początku pandemii przez WHO, jako propozycja monitorowania skuteczności leczenia. Przykładowo, jeśli pacjentowi przy przyjęciu zostaje przypisane w 8-stopniowej skali 6 punktów to znaczy że wymagał wysokoprzepływowej tlenoterapii z przepływami sięgającymi 50-60 litrów na minutę. Jeżeli po tygodniu obserwacji pacjent nie wymaga w ogóle tlenu, to znaczy, że własnie nastąpiła poprawa o te 2 punkty (poprawa o 1 punkt byłaby gdyby wymagał nadal niskoprzepływowej tlenoterapii). Czas potrzebny do uzyskania poprawy ilustruje szybkość zdrowienia w wyniku terapii. Ta skala jest przydatna szczególnie wtedy, gdy nie udaje się wykazać poprawy w zakresie znacznie ważniejszego parametrum jakim niewątpliwie jest śmiertelność. Nam udało się jednoznacznie wykazać wpływ leczenia tocilizumabem na zmniejszenia ryzyka śmierci.

    - Czy analizowaliście Państwo odległe skutki terapii?

    - W aktualnym badaniu nie analizowaliśmy odległych skutków choroby, natomiast w pierwszym, którego wyniki opublikowalismy w lipcu, w oparciu o obserwacje chorych leczonych w marcu, część z 28 pacjentów leczonych tocilizumabem monitorowaliśmy przez 8-10 tygodni. Ci pacjenci, mimo ciężkiego stanu i bardzo dużych zmian w płucach w tomografii komputerowej na początku choroby, po 8-10 tygodniach zwykle mieli już tylko śladowe zmiany. Wielomiesięczna obserwacja pacjentów po zakończeniu leczenia nie jest standardem, ale nie wykluczam takich obserwacji. Teoretycznie, jeśli ktoś otrzyma tocilizumab w odpowiednim czasie, powinien mieć znacznie szybszy powrót do normy w płucach, ponieważ zahamowanie ogólnoustrojowej reakcji zapalnej zniejsza ryzyko włóknienia, a przez to zmian nieodwracalnych w płucach.

    - Przegląd Gastroenterologiczny opisuje przypadek 38-latka leczonego tocilizumabem, który trafił do Centralnego Szpitala Klinicznego MSWiA w Warszawie w kwietniu ubiegłego roku.

    - Jak wspomniałem w tym czasie my mieliśmy już 28 takich chorych, często z kilkutygodniową obserwacją. Dane te pochodziły z kilku ośrodków, gdzie leczono pacjentów z rozpoznaniem COVID-19, ale nie wpadliśmy na pomysł nagłośnienia sprawy tylko potraktowaliśmy jako doniesienie naukowe, a nie medialne. Wyniki naszych badań zostały opublikowane w renomowanym czasopiśmie Expert Review on Anti-infectve Therapy. Już wówczas zauważylismy pewną zależność skuteczności leczenia od intensywności procesu zapalnego. Od tego czasu w kilkunastu klinikach i oddziałach chorób zakaźnych w Polsce cała terapia tocilizumabem była stosowana na zasadzie eksperymentu medycznego, po akceptacji komisji bioetycznej. Każdy pacjent może otrzymać tocilizumab tylko wted,y gdy podpisze zgodę na zastosowanie terapii eksperymentalnej.

    - Obecnej terapii poddawani są pacjenci, którzy znajdują się w ciężkim stanie, a co z chorymi, którzy nie wymagają hospitalizacji? Czy w ich przypadku również będzie można stosować tocilizumab?

    - Chorzy nie wymagający hospitalizacji nie potrzebują ani terapii przeciwwirusowej, ani przeciwzapalnej. Kluczowe jest aby pacjent którego stan pogarsza się, ma duszność, wymaga podania tlenu znalazł się w szpitalu. Jeśli jest to pierwszy tydzień choroby możemy jeszcze zastosować leki przeciwwirusowe, ale jeśli pogorszenie nastepuje w drugim tygodniu to przyczyną nie jest sam wirus tylko wywołana przez niego „burza cytokinowa”. Jeśli poziom interleukiny-6 jest u niego wysoki, powinien dostać tocilizumab, taki jest główny wniosek z naszego badania.

    - Jaka jest rola burzy cytokinowej i interleukiny-6 w przebiegu COVID-19?

    - Burza cytokinowa, to chaos w układzie immunologicznym człowieka wywołany w tym wypadku infekcją. W następstwie zakażenia dochodzi do rozregulowania układu immunologicznego, w którym produkty komórek immunokompetentnych: limfocytów, makrofagów, monocytów zaczynają być uwalniane w sposób niekontrolowany. Cytokiny prozapalne, np. interleukina-1, interleukina-2, interleukina-6 nasilają proces zapalny w całym organizmie. W normalnej sytuacji sieć powiązań cytokin, interleukin, czynników wzrostu jest kontrolowana i utrzymywana w równowadze. W przypadku wystąpienia burzy cytokinowej zastosowanie tocilizumabu blokuje receptory interleukiny-6, w związku nie może ona przyłączyć się do receptorów i pobudzić komórek organizmu do niewłaściwych reakcji.

    - Badane podgrupy były zrównoważone pod względem wieku, płci i wskaźnika masy ciała (BMI). Jak sytuacja badanych przedstawia się, jeśli wziąć pod uwagę masę ciała? Czy nadwaga jest problemem?

    - W naszym badaniu masa ciała nie miała znaczenia, ale niezależnie od badania, o którym rozmawiamy, w ramach SARSTera analizowaliśmy pacjentów dla potrzeb ustalenia priorytetowych grup do szczepień. Jest sprawą niepodlegającą dyskusji, że to wiek decyduje o wyższej śmiertelności i dlatego osoby powyżej 60 roku życia powinny zostać zaszczepione w pierwszej kolejności. U osób młodszych otyłość nie zwiększa śmiertelności o ile nie towarzyszą jej choroby metaboliczne takie jak np. cukrzyca.

    - Jak osoby starsze uczestniczące w testach reagowały na tocilizumab?

    - Zdecydowana większość naszych chorych była w podeszłym wieku, więc trudno było określić jego wpływ na skuteczność leczenia. Ważne jest to że nawet u tych osób terapia była bezpieczna.  

    - Nazwa handlowa tocilizumabu to RoActemra. Jej producent podaje w ulotce, że kobiety podczas terapii tym lekiem powinny wstrzymać się z karmieniem piersią. Kobiety w wieku rozrodczym powinny też stosować skuteczną antykoncepcję.

    - Proszę pamiętać o tym, że charakterystyka leku została napisana z myślą o leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów. Takie leczenie jest długotrwałe, a pacjenci młodzi. My stosujemy lek u pacjentów w bardziej zaawansowanym wieku, którzy nie karmią piersią i w trakcie COVID-19 raczej nie planują potomstwa. Ponadto lek stosujemy krótko, bo jest to jedna lub dwie dawki, zwykle w odstępie kilkunastu godzin. W przypadku osób starszych, schorowanych bezpieczeństwo leku jest kluczowe. Terapia tocilizumabem w reumatoidalnego zapalenia stawów jest uznawana za dość agresywną, bo trwa wiele miesięcy. W COVID-19 lek stosujemy w formie pojedynczego „uderzenia”. Wszystkie badania, które dotąd przeprowadzono, pokazują, że przy podaniu jednej lub dwóch dawek leku, nie musimy obawiać się skutków ubocznych. Lek jest bezpieczny.

    - W badaniu brały udział osoby, które już wcześniej próbowano leczyć innymi lekami. Jaki miało to wpływ na jego wyniki?

    - Badanie nie było badaniem prospektywnym, czyli nie rekrutowaliśmy pacjentów. To byli pacjenci, którzy trafiali do różnych ośrodków w Polsce i otrzymywali takie leczenie, na jakie zdecydował się lekarz. Nasza rola polegała na zebraniu informacji, o chorych z określoną ciężkością choroby którzy albo otrzymali tocilizumab albo kwalifikowali się do jego otrzymania według ustalonych kryteriów. Oczywiście wielu spośród pacjentów otrzymywało wcześniej, chociażby Remdesivir czy glikokortykosteroidy i nie można wykluczyć, że mogło to mieć wpływ na ich leczenie. Jednak przeprowadzona analiza wieloczynnikowa wykazała brak istotnego wpływu tych leków na wyniki stosowania tocilizumabu. Po zebraniu większej grupy chorych planujemy analizę skuteczności terapii skojarzonych.

    - Jak leczenie tocilizumabem ma się do wariantów brytyjskiego i afrykańskiego koronawirusa?

    - Zmienność wirusa nie ma znaczenia, ponieważ stosując tocilizumab nie zwalczamy wirusa, ale następstwa jego działania, czyli uogólnioną reakcję zapalną.

    - A co z wielkością badanych podgrup pacjentów. Na razie są one małe.

    - Zapewne porównuje Pani nas z dużymi badaniami w których nie prowadzono analizy subpopulacji, tylko analizowano dwie grupy, leczonych i nieleczonych. W naszym badaniu pierwotna grupa badana nie była wcale mała, bo było to 825 chorych z których 170 otrzymało tocilizumab. Oczywście po wyodrębnieniu podgrup nie były one już tak duże, ale wystarczające do przeprowadzenia analizy statystycznej która potwierdziła skuteczność leku. Oczywiście będziemy kontynuować obserwację chorych. Już teraz w bazie SARSTer jest blisko 400 chorych leczonych tocilizumabem.

    - Kiedy możemy spodziewać się stosowania go w leczeniu COVID-19 na szerszą skalę?

    - W tej chwili każdy ośrodek, który złoży wniosek do komisji bioetycznej i otrzyma jej zgodę, a także będzie uzyskiwał zgodę każdego pacjenta na podawanie mu leku, może go stosować w ramach terapii eksperymentalnej. Natomiast jeśli lek zostanie zarejestrowany do wskazania leczenia COVID-19, będzie mógł być stosowany bez potrzeby otrzymywania takich zgód. Dziesięć dni po publikacji wyników naszego badania ukazały się wyniki dużego badania, którego zaletą była większa liczebność badanych grup chorych, a wadą brak analizy grup chorych uzyskujących największą korzyść. Najważniejsze jednak, że tam również wykazano skuteczność tocilizumabu. Myślę, że jeżeli producent leku opierając się na tych wynikach badań złoży wniosek do Europejskiej Agencji Leków, to możemy liczyć na wpisanie COVID-19 do wskazań zapisanych w charakterystyce produktu leczniczego.

/fot ze strony producenta/

    - Jaka jest sytuacja z dostępnością leku na polskim rynku? Czy może go zabraknąć, kiedy jego charakterystyka zostanie rozszerzona o leczenie COVID-19?

    - To lek dla pacjentów, którzy są w dość ciężkim stanie. Jego masowe stosowanie jest bezcelowe. Zdecydowana większość pacjentów chorujących na COVID-19 przechodzi go bezobjawowo, skąpoobjawowo lub łagodnie. Nie dochodzą do etapu burzy cytokinowej, w której podanie tocilizumabu ma sens. Podawanie tego leku pacjentom w okresie wiremicznym [namnażania się koronawirusa, przypis red.] jest niepotrzebne. W takiej sytuacji znaczenia nabiera parametr obiektywny w postaci laboratoryjnego badania poziomu interleukiny-6. Według naszych badań wskazaniem do zastosowania tocilizumabu jest bardzo wysokie stężenie interleukiny 6. Stosujemy tocilizumab od marca ubiegłego roku i nie było dotąd sytuacji, aby go zabrakło. Jeżeli w charakterystyce produktu leczniczego grupa odnosząca korzyść będzie precyzyjnie określona, lek nie powinien być niepotrzebnie nadużywany. Dla potrzeb leczenia COVID-19 aktualnie stosuje się go wyłącznie w leczeniu szpitalnym.

    Eleni Kryńska, fot termedia.pl

-------------------------------------------------

*Badanie SARSTer jest nieinterwencyjnym programem badawczym którego celem jest ocena skuteczności i bezpieczeństwa różnych opcji terapii COVID-19 stosowanych w Polsce u chorych leczonych w okresie od 1 marca 2020r. Badanie było zainicjowane i jest realizowane pod patronatem Polskiego Towarzystwa Epidemiologów i Lekarzy Chorób Zakaźnych. Program został uruchomiony 7 czerwca 2020, a na dzień 12 lutego 2021 wprowadzono dane 3184 chorych. Omawiane w tekście wyniki badań dotyczyły grupy badawczej 825 dorosłych pacjentów chorych na COVID-19 z przebiegiem choroby od umiarkowanego do ciężkiego.